Увод
У фармацеутском смислу, чиста соба се односи на просторију која испуњава асептичне спецификације GMP-а. Због строгих захтева за надоградњу производне технологије у производном окружењу, лабораторијска чиста соба је такође позната као „чувар врхунске производње“.
1. Шта је чиста соба
Чиста соба, позната и као соба без прашине, обично се користи као део професионалне индустријске производње или научних истраживања, укључујући производњу фармацеутских производа, интегрисаних кола, CRT, LCD, OLED и микро LED дисплеја итд.
Чиста соба је пројектована да одржава изузетно ниске нивое честица, као што су прашина, организми у ваздуху или испарене честице. Конкретно, чиста соба има контролисани ниво контаминације, који је одређен бројем честица по кубном метру при одређеној величини честица.
Чиста соба се такође може односити на било који простор за складиштење у коме су примењене мере за смањење контаминације честицама и контролу других параметара околине као што су температура, влажност и притисак. У фармацеутском смислу, чиста соба је просторија која испуњава захтеве GMP спецификација дефинисаних у GMP асептичним спецификацијама. То је комбинација инжењерског пројектовања, производње, завршне обраде и оперативне контроле (стратегије контроле) потребне за претварање обичне просторије у чисту собу. Чисте собе се користе у многим индустријама, где год мале честице могу имати негативан утицај на производни процес.
Чисте собе се разликују по величини и сложености и широко се користе у индустријама као што су производња полупроводника, фармацеутска индустрија, биотехнологија, медицински уређаји и науке о животу, као и у критичним процесима производње уобичајеним у ваздухопловству, оптици, војсци и Министарству енергетике.
2. Развој чистих соба
Модерну чисту собу изумео је амерички физичар Вилис Витфилд. Витфилд, као запосленик у Националним лабораторијама Сандија, дизајнирао је оригинални дизајн за чисту собу 1966. године. Пре Витфилдовог изума, ране чисте собе често су се суочавале са проблемима са честицама и непредвидивим протоком ваздуха.
Витфилд је пројектовао чисту собу са константним и строго филтрираним протоком ваздуха како би простор остао чист. Већину погона за производњу интегрисаних кола у Силицијумској долини изградиле су три компаније: MicroAire, PureAire и Key Plastics. Производиле су јединице са ламинарним протоком, кутије за рукавице, чисте собе и ваздушне тушеве, као и хемијске резервоаре и радне столове за „мокри процес“ израде интегрисаних кола. Три компаније су такође биле пионири у употреби тефлона за ваздушне пиштоље, хемијске пумпе, пречишћиваче, водене пиштоље и другу опрему неопходну за производњу интегрисаних кола. Вилијам (Бил) Ц. МекЕлрој Млађи је радио као руководилац инжењеринга, надзорник просторије за цртање, QA/QC и дизајнер за три компаније, а његови дизајни су додали 45 оригиналних патената технологији тог времена.
3. Принципи протока ваздуха у чистим просторијама
Чисте собе контролишу честице у ваздуху коришћењем HEPA или ULPA филтера, користећи принципе ламинарног (једносмерног протока) или турбулентног (турбулентног, неједносмерног протока) протока ваздуха.
Ламинарни или једносмерни системи за проток ваздуха усмеравају филтрирани ваздух константним током надоле или хоризонтално до филтера који се налазе на зиду близу пода чисте собе или рециркулишу кроз подигнуте перфориране подне панеле.
Ламинарни системи за проток ваздуха се обично користе у преко 80% плафона чисте собе како би се одржао константан ваздух. Нерђајући челик или други материјали који не шире ваздух користе се за израду ламинарних филтера и капуљача за проток ваздуха како би се спречио улазак вишка честица у ваздух. Турбулентни или неједносмерни проток ваздуха користи ламинарне капуље за проток ваздуха и филтере неспецифичне брзине како би ваздух у чистој просторији био у сталном кретању, иако не у истом смеру.
Груби ваздух покушава да ухвати честице које могу бити у ваздуху и да их усмери ка поду, где улазе у филтер и напуштају окружење чисте собе. Нека места ће такође додати векторске чисте собе: ваздух се доводи у горње углове просторије, користе се хепа филтери у облику лепезе, а могу се користити и обични хепа филтери са отворима за довод ваздуха у облику лепезе. Излази за повратни ваздух постављени су у доњем делу друге стране. Однос висине и дужине просторије је генерално између 0,5 и 1. Ова врста чисте собе такође може постићи чистоћу класе 5 (класа 100).
Чисте собе захтевају пуно ваздуха и обично су на контролисаној температури и влажности. Да би се смањили трошкови промене температуре или влажности околине, око 80% ваздуха се рециркулише (ако карактеристике производа то дозвољавају), а рециркулисани ваздух се прво филтрира како би се уклонила контаминација честицама, уз одржавање одговарајуће температуре и влажности пре него што прође кроз чисту собу.
Честице у ваздуху (загађивачи) или лебде около. Већина честица у ваздуху се споро таложи, а брзина таложења зависи од њихове величине. Добро дизајниран систем за управљање ваздухом требало би да испоручује свеж и рециркулисан филтрирани чист ваздух у чисту просторију заједно и да односи честице из чисте просторије заједно. У зависности од рада, ваздух који се извлачи из просторије се обично рециркулише кроз систем за управљање ваздухом, где филтери уклањају честице.
Ако процес, сировине или производи садрже много влаге, штетних испарења или гасова, овај ваздух се не може рециркулирати назад у просторију. Овај ваздух се обично испушта у атмосферу, а затим се 100% свеж ваздух усисава у систем чисте собе и третира пре уласка у чисту собу.
Количина ваздуха која улази у чисту просторију је строго контролисана, а количина издувног ваздуха је такође строго контролисана. Већина чистих просторија је под притиском, што се постиже уласком у чисту просторију са већим доводом ваздуха од ваздуха који се издува из чисте просторије. Виши притисци могу проузроковати цурење ваздуха испод врата или кроз неизбежне ситне пукотине или отворе у било којој чистој просторији. Кључ доброг дизајна чисте просторије је правилно постављање усиса (довод) и издува (издув).
Приликом планирања чисте просторије, локација решетки за довод и издув (поврат) треба да буде приоритет. Решетке за улаз (плафон) и поврат (на нижем нивоу) треба да се налазе на супротним странама чисте просторије. Ако је потребно заштитити оператера од производа, проток ваздуха треба да буде усмерен даље од оператера. Америчка FDA и ЕУ имају веома строге смернице и ограничења за микробну контаминацију, а могу се користити и пленуми између уређаја за руковање ваздухом и филтерске јединице вентилатора и лепљиве простирке. За стерилне просторије које захтевају ваздух класе А, проток ваздуха је одозго надоле и једносмеран је или ламинарни, осигуравајући да ваздух није контаминиран пре него што дође у контакт са производом.
4. Контаминација чисте собе
Највећа претња контаминацији чистих соба долази од самих корисника. У медицинској и фармацеутској индустрији, контрола микроорганизама је веома важна, посебно микроорганизама који се могу избацити са коже и таложити у проток ваздуха. Проучавање микробне флоре чистих соба је од великог значаја за микробиологе и особље за контролу квалитета како би проценили променљиве трендове, посебно за скрининг сојева отпорних на лекове и истраживање метода чишћења и дезинфекције. Типична флора чистих соба је углавном повезана са људском кожом, а биће присутни и микроорганизми из других извора, као што су из околине и воде, али у мањим количинама. Уобичајени бактеријски родови укључују Micrococcus, Staphylococcus, Corynebacterium и Bacillus, а гљивични родови укључују Aspergillus и Penicillium.
Постоје три главна аспекта за одржавање чисте собе чистом.
(1). Унутрашња површина чисте собе и њена унутрашња опрема
Принцип је да је избор материјала важан, а свакодневно чишћење и дезинфекција су још важнији. Да би се испунила GMP и постигле спецификације чистоће, све површине чисте собе треба да буду глатке и херметичке, да не производе сопствено загађење, односно да не садрже прашину или остатке, да буду отпорне на корозију, да се лако чисте, јер ће у супротном створити место за размножавање микроба, а површина треба да буде чврста и издржљива и да не сме да пукне, поломи се или удуби. Постоји низ материјала које можете изабрати, укључујући скупе дагад панеле, стакло итд. Најбољи и најлепши избор је стакло. Редовно чишћење и дезинфекцију треба спроводити у складу са захтевима чистих соба на свим нивоима. Учесталост може бити после сваке операције, више пута дневно, сваки дан, сваких неколико дана, једном недељно итд. Препоручује се да се операциони сто чисти и дезинфикује после сваке операције, под дезинфикује сваки дан, зид дезинфикује сваке недеље, а простор чисти и дезинфикује сваког месеца у складу са нивоом чисте собе и постављеним стандардима и спецификацијама, и да се води евиденција.
(2). Контрола ваздуха у чистој просторији
Генерално, неопходно је одабрати одговарајући дизајн чисте собе, редовно одржавати и свакодневно пратити. Посебну пажњу треба посветити праћењу плутајућих бактерија у фармацеутским чистим собама. Плутајуће бактерије у простору се екстрахују помоћу плутајућег узорковача бактерија како би се извукла одређена запремина ваздуха у простору. Проток ваздуха пролази кроз контактну посуду напуњену специфичним медијумом за култивацију. Контактна посуда ће ухватити микроорганизме, а затим се посуда ставља у инкубатор да би се пребројао број колонија и израчунао број микроорганизама у простору. Микроорганизми у ламинарном слоју такође треба да се детектују коришћењем одговарајућег плутајућег узорковача бактерија у ламинарном слоју. Принцип рада је сличан принципу узорковања у простору, осим што тачка узорковања мора бити постављена у ламинарном слоју. Ако је потребан компримовани ваздух у стерилној просторији, такође је потребно извршити микробиолошко тестирање компримованог ваздуха. Користећи одговарајући детектор компримованог ваздуха, притисак компримованог ваздуха мора се подесити на одговарајући опсег како би се спречило уништавање микроорганизама и медијума за култивацију.
(3). Захтеви за особље у чистој просторији
Особље које ради у чистим собама мора редовно да пролази обуку из теорије контроле контаминације. Улазе и излазе из чисте собе кроз ваздушне коморе, ваздушне тушеве и/или свлачионице, и морају носити посебно дизајнирану одећу за покривање коже и природних загађивача на телу. У зависности од класификације или функције чисте собе, одећа особља може захтевати само једноставну заштиту као што су лабораторијски мантили и капуљаче, или може бити потпуно покривена и не откривати кожу. Одећа за чисте собе се користи како би се спречило ослобађање честица и/или микроорганизама из тела корисника и контаминација животне средине.
Одећа за чисте собе сама по себи не сме да испушта честице или влакна како би се спречила контаминација околине. Ова врста контаминације особља може смањити перформансе производа у индустрији полупроводника и фармацеутској индустрији, а може довести и до унакрсне инфекције између медицинског особља и пацијената у здравственој индустрији, на пример. Заштитна опрема за чисте собе укључује заштитну одећу, чизме, ципеле, кецеље, навлаке за браду, округле шешире, маске, радну одећу/лабораторијске мантиле, хаљине, рукавице и навлаке за прсте, рукаве и навлаке за ципеле и чизме. Врста одеће за чисте собе која се користи треба да одражава категорију чисте собе и производа. За чисте собе ниског нивоа могу бити потребне посебне ципеле са потпуно глатким ђоновима који неће стајати на прашини или прљавштини. Међутим, из безбедносних разлога, ђонови ципела не смеју представљати опасност од клизања. За улазак у чисту собу обично је потребна одећа за чисте собе. За чисте собе класе 10.000 могу се користити једноставни лабораторијски мантили, навлаке за главу и навлаке за ципеле. За чисте собе класе 100 потребни су омот за цело тело, заштитна одећа са патентним затварачем, заштитне наочаре, маске, рукавице и навлаке за чизме. Поред тога, број људи у чистој просторији треба контролисати, у просеку од 4 до 6 м2/особи, а рад треба да буде нежан, избегавајући велике и брзе покрете.
5. Уобичајене методе дезинфекције за чисте собе
(1). УВ дезинфекција
(2). Дезинфекција озоном
(3). Дезинфекциона средства за стерилизацију гасом укључују формалдехид, епоксиетан, пероксисирћетну киселину, карболну киселину и смеше млечне киселине итд.
(4) Дезинфекциона средства
Уобичајена дезинфекциона средства укључују изопропил алкохол (75%), етанол (75%), глутаралдехид, хлорхексидин итд. Традиционална метода дезинфекције стерилних просторија у кинеским фармацеутским фабрикама је употреба формалдехидне фумигације. Стране фармацеутске фабрике верују да формалдехид има одређену штету по људски организам. Сада се углавном користи прскање глутаралдехидом. Дезинфекционо средство које се користи у стерилним просторијама мора се стерилисати и филтрирати кроз мембрански филтер од 0,22 μм у биолошко безбедносном ормарићу.
6. Класификација чистих соба
Чиста соба се класификује према броју и величини честица дозвољених по запремини ваздуха. Велики бројеви као што су „Класа 100“ или „Класа 1000“ односе се на FED-STD-209E, што означава број честица величине 0,5 μm или већих дозвољених по кубном метру ваздуха. Стандард такође дозвољава интерполацију; на пример, SNOLAB се одржава за чисту собу класе 2000. Дискретни бројачи честица у ваздуху са расејањем светлости користе се за одређивање концентрације честица у ваздуху једнаких или већих од одређене величине на одређеном месту узорковања.
Децимална вредност се односи на стандард ISO 14644-1, који одређује децимални логаритам броја честица величине 0,1 μm или веће дозвољених по кубном метру ваздуха. Тако, на пример, чиста просторија ISO класе 5 има максимум од 105 честица/m3. И FS 209E и ISO 14644-1 претпостављају да постоји логаритамски однос између величине честица и концентрације честица. Стога, нулта концентрација честица не постоји. Неке класе не захтевају тестирање за одређене величине честица јер је концентрација прениска или превисока да би била практична, али такве празнине не треба сматрати нулом. Пошто је 1m3 приближно 35 кубних стопа, два стандарда су приближно еквивалентна када се мери честице величине 0,5 μm. Обичан ваздух у затвореном простору је приближно класе 1.000.000 или ISO 9.
ISO 14644-1 и ISO 14698 су невладини стандарди које је развила Међународна организација за стандардизацију (ISO). Први се примењује на чисте собе уопште; други на чисте собе где биоконтаминација може бити проблем.
Тренутне регулаторне агенције укључују: ISO, USP 800, Амерички савезни стандард 209E (претходни стандард, још увек у употреби). Закон о квалитету и безбедности лекова (DQSA) је основан у новембру 2013. године како би се решили смртни случајеви и озбиљни нежељени догађаји услед комбиновања лекова. Федерални закон о храни, лековима и козметици (FD&C Act) утврђује специфичне смернице и политике за људске формулације. 503A надгледа овлашћено особље (фармацеути/лекари) од стране државних или савезних овлашћених агенција. 503B се односи на аутсорсинг објеката и захтева директан надзор лиценцираног фармацеута и не мора бити лиценцирана апотека. Објекти добијају лиценце преко Управе за храну и лекове (FDA).
Смернице ЕУ за ГМП су строже од других смерница и захтевају чисту собу да би се постигао број честица током рада (током производње) и у мировању (када се не одвија производња, али је клима-комора укључена).
8. Питања почетника у лабораторији
(1). Како се улази и излази из чисте собе? Људи и роба улазе и излазе кроз различите улазе и излазе. Људи улазе и излазе кроз ваздушне коморе (неки имају ваздушне тушеве) или без ваздушних комора и носе заштитну опрему као што су капуљаче, маске, рукавице, чизме и заштитна одећа. Ово служи да би се минимизирале и блокирале честице које људи уносе у чисту собу. Роба улази и излази из чисте собе кроз теретни канал.
(2). Да ли постоји нешто посебно у вези са дизајном чистих просторија? Избор материјала за изградњу чистих просторија не би требало да ствара честице, па се пожељно користи епоксидни или полиуретански премаз за под у целини. Користе се преградне плоче и плафонске плоче од полираног нерђајућег челика или прашкасто обојеног меког челика. Правоугаони углови се избегавају закривљеним површинама. Сви спојеви од угла до пода и од угла до плафона морају бити заптивени епоксидним заптивачем како би се избегло таложење или стварање честица на спојевима. Опрема у чистим просторијама је дизајнирана да генерише минималну контаминацију ваздуха. Користите само специјално направљене крпе и канте. Намештај у чистим просторијама такође треба да буде дизајниран да генерише минималне честице и да се лако чисти.
(3). Како одабрати право дезинфекционо средство? Прво, треба спровести анализу животне средине како би се потврдила врста контаминираних микроорганизама путем праћења животне средине. Следећи корак је утврдити које дезинфекционо средство може убити познати број микроорганизама. Пре спровођења теста смртности у времену контакта (метода разблаживања у епрувети или метода површинског материјала) или AOAC теста, потребно је проценити постојећа дезинфекциона средства и потврдити да су погодна. Да би се убили микроорганизми у чистој просторији, генерално постоје две врсте механизама ротације дезинфекционих средстава: ① Ротација једног дезинфекционог средства и једног спорицида, ② Ротација два дезинфекциона средства и једног спорицида. Након што се одреди систем дезинфекције, може се извршити тест бактерицидне ефикасности како би се обезбедила основа за избор дезинфекционих средстава. Након завршетка теста бактерицидне ефикасности, потребно је спровести теренско истраживање. Ово је важно средство за доказивање да ли су стандардни оперативни поступци чишћења и дезинфекције и тест бактерицидне ефикасности дезинфекционог средства ефикасни. Временом се могу појавити претходно неоткривени микроорганизми, а могу се променити и производни процеси, особље итд., тако да је потребно редовно преиспитати СОП-ове за чишћење и дезинфекцију како би се потврдило да ли су и даље применљиви у тренутном окружењу.
(4). Чисти или прљави ходници? Прашкови попут таблета или капсула су чисти ходници, док су стерилни лекови, течни лекови итд. прљави ходници. Генерално, фармацеутски производи са ниским садржајем влаге попут таблета или капсула су суви и прашњави, тако да постоји већа могућност значајног ризика од унакрсне контаминације. Ако је разлика притиска између чистог подручја и ходника позитивна, прашак ће излетети из просторије у ходник, а затим ће највероватније бити пребачен у следећу чисту просторију. Срећом, већина сувих препарата не подржава лако раст микроба, па се, по правилу, таблете и прашкови производе у објектима са чистим ходницима јер микроорганизми који плутају у ходнику не могу пронаћи окружење у којем могу да напредују. То значи да просторија има негативан притисак у односу на ходник. За стерилне (прерађене), асептичне или производе са ниским биолошким оптерећењем и течне фармацеутске производе, микроорганизми обично проналазе културе у којима могу да напредују, или у случају стерилно прерађених производа, један микроорганизам може бити катастрофалан. Стога су ови објекти често пројектовани са прљавим ходницима јер је намера да се потенцијални микроорганизми спрече улазак у чисту просторију.
Време објаве: 20. фебруар 2025.